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2020

    

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    科研動態(tài) | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心在細(xì)菌E3酶的激活機制研究中取得新進(jìn)展


    導(dǎo)讀




? ? ? ?近日，深圳灣實驗室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心與北京大學(xué)深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通訊-生物學(xué)》（Communications Biology）發(fā)表了題為“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究論文，介紹了在細(xì)菌E3酶的激活機制研究中取得的新進(jìn)展。該研究以志賀氏菌E3酶IpaH9.8為研究對象，通過解析IpaH9.8全長蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及其與底物蛋白hGBP1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了IpaH9.8自抑制機制和底物誘導(dǎo)的激活機制。

（長按識別下圖二維碼閱讀論文）










? ? ? ?近日，深圳灣實驗室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心與北京大學(xué)深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通訊-生物學(xué)》（Communications Biology）發(fā)表了題為“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究論文，介紹了在細(xì)菌E3酶的激活機制研究中取得的新進(jìn)展。該研究以志賀氏菌E3酶IpaH9.8為研究對象，通過解析IpaH9.8全長蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及其與底物蛋白hGBP1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了IpaH9.8自抑制機制和底物誘導(dǎo)的激活機制。

? ? ? ?IpaH家族蛋白是一類來源于革蘭氏陰性菌的E3泛素連接酶，由N端T3SS信號序列、負(fù)責(zé)結(jié)合底物的LRR結(jié)構(gòu)域、以及具有E3酶功能的C端保守NEL結(jié)構(gòu)域三部分組成。這類E3酶能夠通過劫持宿主的泛素-蛋白酶體信號通路來抑制宿主炎癥和內(nèi)源性免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而促進(jìn)感染過程。在宿主細(xì)胞中，為了避免自我泛素化而被宿主的泛素系統(tǒng)降解，或者避免產(chǎn)生游離態(tài)的Ub鏈進(jìn)而激活宿主免疫反應(yīng)，IpaH蛋白在沒有底物時，通常處于自抑制狀態(tài)。IpaH9.8是志賀氏菌中分泌的E3酶，能靶向泛素化降解宿主細(xì)胞中的NEMO（NF-κB 調(diào)節(jié)器）、GBP1（鳥苷酸結(jié)合蛋白1）等蛋白，進(jìn)而影響宿主的免疫應(yīng)答。在本研究中，作者通過解析IpaH9.8的晶體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合系列突變和體外泛素化實驗，發(fā)現(xiàn)并證明了LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster（疏水團(tuán)簇）對穩(wěn)定IpaH9.8的自抑制狀態(tài)起著重要作用（圖1）。

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圖1 IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster對于IpaH9.8自抑制起重要作用

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? ? ? ?隨后，作者解析了IpaH9.8的LRR結(jié)構(gòu)域與底物蛋白hGBP1的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并與IpaH9.8的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比較分析（圖2）。

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圖2 IpaH9.8LRR-hGBP1復(fù)合物結(jié)構(gòu)與IpaH9.8結(jié)構(gòu)的比較

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? ? ? ?通過不同狀態(tài)下的IpaH9.8的LRR結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)比較，作者發(fā)現(xiàn)底物結(jié)合之后會引起LRR結(jié)構(gòu)域的C端有顯著的構(gòu)象變化，破壞Hydrophobic Cluster的穩(wěn)定性，進(jìn)而釋放NEL結(jié)構(gòu)域并激活I(lǐng)paH9.8。不同狀態(tài)下LRR結(jié)構(gòu)域的歸一化B-factor以及相應(yīng)Hydrophobic Cluster所形成的疏水腔的大小均證實了這一觀點（圖3）。

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圖3 底物結(jié)合能夠使IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster不穩(wěn)定

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? ? ? ?實際上，LRR結(jié)構(gòu)域上底物結(jié)合的區(qū)域與C端的Hydrophobic Cluster并不重合（圖2），那么為什么底物的結(jié)合能夠使C端的Hydrophobic Cluster變得不穩(wěn)定呢？帶著這個問題，作者重點研究了LRR結(jié)構(gòu)域C末端的不同區(qū)域在底物結(jié)合之后的構(gòu)象變化，發(fā)現(xiàn)R166和F187兩個氨基酸在底物結(jié)合過程中同樣扮演了底物傳感器的角色（圖4）。

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圖4? 位于IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域上的R166和F187能夠響應(yīng)IpaH9.8的底物來臨狀態(tài)，發(fā)揮著類似“分子傳感器”的作用

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圖5 IpaH9.8底物結(jié)合誘導(dǎo)的激活機制模型

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? ? ? ?深圳灣實驗室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心生物部蛋白質(zhì)工程平臺負(fù)責(zé)人葉宇鑫博士和北京大學(xué)深圳研究生院結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥物開發(fā)實驗室黃昊研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金以及深圳市科創(chuàng)委基金的支持。





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       近日，深圳灣實驗室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心與北京大學(xué)深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通訊-生物學(xué)》（Communications Biology）發(fā)表了題為“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究論文，介紹了在細(xì)菌E3酶的激活機制研究中取得的新進(jìn)展。該研究以志賀氏菌E3酶IpaH9.8為研究對象，通過解析IpaH9.8全長蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及其與底物蛋白hGBP1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了IpaH9.8自抑制機制和底物誘導(dǎo)的激活機制。



（長按識別下圖二維碼閱讀論文）





















       近日，深圳灣實驗室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心與北京大學(xué)深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通訊-生物學(xué)》（Communications Biology）發(fā)表了題為“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究論文，介紹了在細(xì)菌E3酶的激活機制研究中取得的新進(jìn)展。該研究以志賀氏菌E3酶IpaH9.8為研究對象，通過解析IpaH9.8全長蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及其與底物蛋白hGBP1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了IpaH9.8自抑制機制和底物誘導(dǎo)的激活機制。



       IpaH家族蛋白是一類來源于革蘭氏陰性菌的E3泛素連接酶，由N端T3SS信號序列、負(fù)責(zé)結(jié)合底物的LRR結(jié)構(gòu)域、以及具有E3酶功能的C端保守NEL結(jié)構(gòu)域三部分組成。這類E3酶能夠通過劫持宿主的泛素-蛋白酶體信號通路來抑制宿主炎癥和內(nèi)源性免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而促進(jìn)感染過程。在宿主細(xì)胞中，為了避免自我泛素化而被宿主的泛素系統(tǒng)降解，或者避免產(chǎn)生游離態(tài)的Ub鏈進(jìn)而激活宿主免疫反應(yīng)，IpaH蛋白在沒有底物時，通常處于自抑制狀態(tài)。IpaH9.8是志賀氏菌中分泌的E3酶，能靶向泛素化降解宿主細(xì)胞中的NEMO（NF-κB 調(diào)節(jié)器）、GBP1（鳥苷酸結(jié)合蛋白1）等蛋白，進(jìn)而影響宿主的免疫應(yīng)答。在本研究中，作者通過解析IpaH9.8的晶體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合系列突變和體外泛素化實驗，發(fā)現(xiàn)并證明了LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster（疏水團(tuán)簇）對穩(wěn)定IpaH9.8的自抑制狀態(tài)起著重要作用（圖1）。



 






 



圖1 IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster對于IpaH9.8自抑制起重要作用



 



       隨后，作者解析了IpaH9.8的LRR結(jié)構(gòu)域與底物蛋白hGBP1的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并與IpaH9.8的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比較分析（圖2）。



 






 



圖2 IpaH9.8LRR-hGBP1復(fù)合物結(jié)構(gòu)與IpaH9.8結(jié)構(gòu)的比較



 



       通過不同狀態(tài)下的IpaH9.8的LRR結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)比較，作者發(fā)現(xiàn)底物結(jié)合之后會引起LRR結(jié)構(gòu)域的C端有顯著的構(gòu)象變化，破壞Hydrophobic Cluster的穩(wěn)定性，進(jìn)而釋放NEL結(jié)構(gòu)域并激活I(lǐng)paH9.8。不同狀態(tài)下LRR結(jié)構(gòu)域的歸一化B-factor以及相應(yīng)Hydrophobic Cluster所形成的疏水腔的大小均證實了這一觀點（圖3）。



 






 



圖3 底物結(jié)合能夠使IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster不穩(wěn)定



 



       實際上，LRR結(jié)構(gòu)域上底物結(jié)合的區(qū)域與C端的Hydrophobic Cluster并不重合（圖2），那么為什么底物的結(jié)合能夠使C端的Hydrophobic Cluster變得不穩(wěn)定呢？帶著這個問題，作者重點研究了LRR結(jié)構(gòu)域C末端的不同區(qū)域在底物結(jié)合之后的構(gòu)象變化，發(fā)現(xiàn)R166和F187兩個氨基酸在底物結(jié)合過程中同樣扮演了底物傳感器的角色（圖4）。



 






 



圖4  位于IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域上的R166和F187能夠響應(yīng)IpaH9.8的底物來臨狀態(tài)，發(fā)揮著類似“分子傳感器”的作用



 






 



圖5 IpaH9.8底物結(jié)合誘導(dǎo)的激活機制模型



 



       深圳灣實驗室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心生物部蛋白質(zhì)工程平臺負(fù)責(zé)人葉宇鑫博士和北京大學(xué)深圳研究生院結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥物開發(fā)實驗室黃昊研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金以及深圳市科創(chuàng)委基金的支持。











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